DDR赛道第二波：为何全球药企都在押注ATR？

栏目：行业聚焦发布时间：2025-11-19

导读：DDR已然成为全球研发布局的重点方向

在肿瘤治疗的靶向疗法浪潮中，DNA损伤应答（DDR）通路曾凭借PARP抑制剂的成功引领了黄金十年。从奥拉帕利获批上市至今，PARP抑制剂已在卵巢癌、乳腺癌等多个实体瘤领域确立了标准治疗地位，为携带BRCA突变的患者带来显著生存获益。但随着临床应用的深入，原发性耐药与获得性耐药问题逐渐凸显，约40%-60%的患者在治疗后会出现疾病进展，这成为制约PARP抑制剂临床价值的关键瓶颈。

因此，耐药困境下的行业开始将目光投向DDR通路更上游的核心调控分子——ATR（Ataxia Telangiectasia and Rad3-related，共济失调-毛细血管扩张和Rad3-相关激酶）。其作为复制应激应答的"总开关"，在维持基因组稳定性中发挥不可替代的作用。

如今，从AZ到默克，从恒瑞医药到正大天晴，小分子ATR抑制剂正被视为“PARP之后的DDR新星”，已然成为全球研发布局的重点方向。

ATR的机制逻辑：

复制应激中的肿瘤脆弱点突破

DNA损伤应答（DNA Damage Response，DDR）作为细胞维持基因组稳定性的核心防御体系，主要包括碱基切除修复（BER）通路和同源重组（HR）/非同源末端连接（NHEJ）通路。而通常情况下，DNA修复的过程往往发生在损伤位点附近的染色质区域，其过程非常复杂，且伴随多种肿瘤发生，因此相关蛋白也是重要的潜在的药物靶点。

其中，PARP是单链断裂修复的关键分子，也是首个在临床验证的DDR靶点。其抑制剂通过阻断BER通路，使DNA单链损伤无法修复并转化为双链断裂，在HR缺陷（如BRCA突变）的肿瘤细胞中诱发“合成致死”，成功掀起了DDR靶向治疗的第一波浪潮。

图1：DNA修复通路中主要传感器、信号传导和效应蛋白

图注：蓝色阴影区域表示双链断裂（DSB）修复通路；红色阴影区域表示单链断裂（SSB）修复通路，其中药物开发的主要靶点以红色标注[1]

而在复制应激及双链断裂修复环节中，ATR是DDR核心的关键激酶，负责感知复制应激（Replication Stress，RS）并将其信号传递至S和G2/M期检查点以启动DNA修复。ATR与DNA依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs），共济失调毛细血管扩张突变基因（ATM基因）构成了DDR的三大核心激酶。

而上述三者虽同属PIKK家族，其分工却有所不同：ATM与DNA-PKcs主要感应和修复双链断裂，而ATR则专责应对复制应激（Replication Stress, RS）——这是癌细胞在高速分裂、基因组不稳定背景下产生的核心脆弱点。ATR通过感知RS，启动CHK1等下游信号，参与DNA单链断裂修复，维持复制稳定性并防止细胞崩溃[2]。

图2：ATR的生物学功能[2]

值得一提的是，ATM基因不是细胞存活必需的，人类ATM基因的突变会导致共济失调毛细血管扩张症的发生，其特点是小脑退化、免疫缺陷和癌症风险增加。但ATR是至关重要的，有研究表明ATR双等位基因的丧失会导致早期胚胎致死。

因此，ATR的选择性抑制为肿瘤治疗提供了新的思路，也为肿瘤研究提供了新的工具，目前，ATR抑制剂（ATRi）主要是通过两条途径进行临床应用开发。

第一条：

寻找预测性生物标志物来识别对单药治疗特别敏感的肿瘤

该途径是通过寻找预测性生物标志物（如ARID1A、ATM）来识别对单药治疗特别敏感的肿瘤。管线代表有：Berzosertib（M6620/VE822）、Ceralasertib（AZD6738）、Elimusertib（BAY1895344）、M1774和RP-3500(Camonsertib）。

其中，阿斯利康的Ceralasertib在Ⅱ期临床研究的初步结果表明，在ARID1A缺乏实体瘤患者中，Ceralasertib单药显示出具有良好的抗肿瘤活性（160mg，1日2次，口服d1～14，28d为1个周期），客观缓解率（ORR）为20%，观察到2例完全缓解（CR），这两例患者仍在接受治疗，持续缓解时间分别为19.8+个月和14.7+个月，且完全缓解状态仍在持续。另有1例患者因疾病稳定（SD）持续治疗8.8个月，Ceralasertib单药的总体临床获益率（缓解或疾病稳定持续＞6个月）为30%[4]。

图3：ATR抑制剂敏感的潜在生物标志物[2]

第二条：

探索与其他药物联合用药的策略

① 与化疗联合

例如吉西他滨（Gemcitabine），吉西他滨联合Berzosertib组的中位无进展生存期为22.9周（90%CI 17.9-72.0），而吉西他滨单独使用组的中位无进展生存期为14.7周（9.7-36.7）（HR 0.57,0.33-0.98；单侧对数秩检验p=0.044；上单侧90%CI 0.87 [5]；此外还有铂化合物[6-7]、拓扑替康类[8-9]等等。

图4：吉西他滨联合Berzosertib治疗铂类耐药高级别浆液性卵巢癌[5]

② 与PARP抑制剂（PARPi）联合

一些临床前研究表明，PARPi与ATRi在卵巢癌患者中具有协同作用。这种协同作用存在于野生型和BRCA1、BRCA2突变的肿瘤中，但在野生型肿瘤中更明显。ATR抑制可能是克服PARPi耐药性的关键机制，包括恢复HRR缺乏、复制叉稳定、SLFN11失活和PARG表达缺失，其分子机制可能是pATR和pCHK1水平降低，RAD51募集减少，pH2AX积累增加。

图5：PARPi–ATRi处理能显著降低肿瘤细胞活力[10]

同时，一项CAPRI试验评估了Ceralasertib联合Olaparib对铂类敏感并经过至少6个月的PARPi治疗后进展的卵巢癌患者的疗效，在13例患者中6例患者达到部分缓解，ORR为46%[11]。

③ 与免疫疗法联合

一项Ⅱ期试验评估了Ceralasertib联合Durvalumab治疗既往PD-1治疗失败的晚期/转移性黑色素瘤患者，结果显示ORR为30%，30例患者mPFS为7.1个月（95%CI，3.6-10.6个月）；在数据截止时，30例患者中有14例死亡，中位OS为14.2个月（95%CI，9.3-19.1个月）[12]。

图6：Ceralasertib联合Durvalumab治疗黑色素瘤患者结果图[12]

综上所述，ATR抑制剂在肿瘤治疗上之所以能拥有如今地位，其两大核心亮点功不可没，一者是特异性杀伤，原则上仅在DNA修复缺陷（如ATM缺失）或高复制应激的肿瘤细胞中发挥毒性，对正常细胞损伤极小；二者是逆转肿瘤耐药性，研究数据证明，ATR抑制剂铂类化疗耐药和PARP抑制剂耐药的肿瘤拥有显著活性，尤其是KRAS+STK11/LKB1+KEAP1三突变，也可逆转免疫治疗耐药，重建抗肿瘤免疫。

目前，ATR已成为当前DDR靶点中最具系统性扩展潜力的方向之一，覆盖小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、胃癌/食管癌等多种常见肿瘤类型。

全球研发格局：

巨头领跑，20款候选药角逐临床

截至2025年，全球已有约20个ATR抑制剂进入临床阶段（表1，仅统计活跃管线，近三年有研发进展），其中以阿斯利康的Ceralasertib进展最快，目前已经进展至临床Ⅲ期，其次是默克的Berzosertib和Tuvusertib，目前均处于临床Ⅱ期。

表1 全球ATR靶点药物研发进展

数据来源：药智全球药物研发系统（如有错误请指正）

具体来看，阿斯利康开发的高选择性ATR抑制剂，即Ceralasertib（AZD6738）研发重点聚焦于复制应激高（RS-high）或DNA修复缺陷（如ATM缺失、HRD）肿瘤，在与PD-L1抑制剂Durvalumab、PARP抑制剂及化疗/放疗联合时表现出良好的耐受性和初步疗效。

多项研究显示，ATM变异患者获益显著，验证了其“合成致死”作用机制。当前，Ceralasertib被视为继PARP抑制剂之后DDR领域最具潜力的下一代靶点药物，有望在精准分型和联合治疗策略中拓宽抗癌新路径。

表2 Ceralasertib临床试验汇总时间表

数据来源：公开资料整理（如有错误请指正）

默克Berzosertib（M6620）

Berzosertib早期联合化疗显示出较好的肿瘤缩小率，被认为是首批“可临床证明概念”的ATR抑制剂之一。

在单药治疗晚期实体瘤患者疗效的I期临床试验结果ORR为19%（4/21），所有4例患者均同时携带ATM的缺失或变异，但其中81.8%的患者出现ATRi的常见不良反应3级贫血，提示1例携带BRCA1致病突变，并对PARPi耐药的患者得到了长期缓解[13]。而关键临床Ⅱ期试验数据显示，在2023年1月27日的数据截止时（从初步分析开始>额外随访30个月），吉西他滨/贝佐塞替布组的中位OS为59.4周，而吉西他滨单用组为43.0周（HR 0.79，90%CI 0.52-1.2，单侧对数秩P=.18）。展现出吉西他滨/ATRi联合治疗铂类耐药卵巢癌的前景[14]。

表3 Berzosertib临床试验汇总时间表

数据来源：公开资料整理（如有错误请指正）

两者对比来看，Ceralasertib是小分子口服ATR抑制剂，高选择性抑制ATR-CHK1通路以阻断复制应激修复，对ATM缺陷肿瘤、HRD阳性肿瘤选择性更强，更易与PD-1/PD-L1、PARP抑制剂联用，能有效突破PARP抑制剂耐药困境，且产业链完善、研发进展领先；而Berzosertib是靶向ATR的静脉注射小分子抑制剂，通过抑制ATR激酶活性诱导复制叉崩溃和细胞死亡，对复制应激显著升高的肿瘤敏感度更高，主要与吉西他滨、顺铂等化疗药物联用，虽早期开发领先，但后期推进稍慢。